Terapia de edición de ácidos nucleicos para la amiloidosis hereditaria por transtiretina (ATTR)

Tema: Terapia de edición genética basada en CRISPR-Cas9 (NTLA-2001) para tratar la amiloidosis hereditaria por transtiretina mediante la inactivación del gen TTR en los hepatocitos del hígado, con el objetivo de disminuir la producción de la proteína transtiretina que forma depósitos amiloides en nervios y corazón.

Tipo de terapia génica:
In vivo: El tratamiento se administra directamente al paciente mediante una infusión intravenosa. Las nanopartículas lipídicas transportan los componentes del sistema CRISPR hasta el hígado, donde ocurre la edición genética dentro de las células del organismo.

Somática: La modificación genética ocurre en células somáticas del hígado (hepatocitos), por lo que los cambios genéticos no se transmiten a la descendencia.

Dirigido hacia ADN o ARN: La terapia está dirigida hacia el ADN, específicamente hacia el gen TTR presente en el ADN de los hepatocitos. El sistema CRISPR-Cas9 produce un corte en este gen y provoca su inactivación (knockout), lo que disminuye la producción de la proteína transtiretina responsable de la enfermedad.

Dirigido por ADN, ARN, proteínas o vectores:

La edición genética utiliza el sistema CRISPR-Cas9, compuesto por:

• ARN mensajero (mRNA) que codifica la proteína Cas9.
• ARN guía (sgRNA) que dirige el complejo hacia la secuencia específica del gen TTR.
• Nanopartículas lipídicas (LNP) que actúan como vector para transportar el mRNA y el sgRNA hacia los hepatocitos.

Órgano, tejido o células a tratar: El tratamiento está dirigido principalmente a los hepatocitos del hígado, ya que estas células son responsables de producir la mayor parte de la proteína transtiretina en el organismo, y la edición genética en estas células disminuye la producción de TTR circulante.

Resultados a corto, mediano y largo plazo:

A corto plazo (primer mes después del tratamiento):
En los ensayos clínicos iniciales se observó que, durante las primeras semanas después de una sola infusión del tratamiento, los niveles de la proteína transtiretina en sangre disminuyeron rápidamente. Los pacientes presentaron buena tolerancia al tratamiento y los efectos adversos observados fueron principalmente leves.

A mediano plazo (4 a 6 meses):
El seguimiento clínico mostró que la disminución de la proteína responsable de la enfermedad se mantiene durante varios meses después de una sola dosis. Durante este periodo los pacientes continuaron presentando niveles bajos de transtiretina en sangre y no se observaron efectos adversos graves relacionados con la terapia.

A largo plazo (hasta 12 meses de seguimiento):
Los datos de seguimiento indicaron que el efecto del tratamiento puede mantenerse durante un año después de la administración. Esto sugiere que la edición genética realizada en los hepatocitos produce cambios duraderos en el ADN, lo que permite una reducción prolongada de la producción de la proteína transtiretina.

Mecanismo de acción de NTLA-2001.

Imagen obtenida de: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107454

Referencias Bibliográficas:

1. Gillmore JD, Gane E, Taubel J, Kao J, Fontana M, Maitland ML, Seitzer J, O'Connell D, Walsh KR, Wood K, Phillips J, Xu Y, Amaral A, Boyd AP, Cehelsky JE, McKee MD, Schiermeier A, Harari O, Murphy A, Kyratsous CA, Lebwohl D. CRISPR-Cas9 in vivo gene editing for transthyretin amyloidosis. N Engl J Med [Internet]. 2021 [consultado 8 Mar de 2026];385(6):493-502. Disponible en: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107454

2. Intellia Therapeutics, Regeneron Pharmaceuticals. Intellia and Regeneron present updated interim data from phase 1 study of NTLA-2001 for transthyretin amyloidosis [Internet]. 2022 [consultado 8 Mar de 2026]. Disponible en: https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-and-regeneron-present-updated-interim-data-phase-1